Para muitos, o Mudhoney foi o pai do grunge, movimento que no início da década de 1990 revelou para o mundo Nirvana, Pearl Jam, Alice in Chains, Screaming Trees, entre outras bandas. Com um estilo desleixado e divertido e tendo o garage rock como base para a sua música, o Mudhoney abriu caminho para o boom da cena de musical de Seattle, apesar de não alcançar o mesmo sucesso dos seus principais colegas de movimento.

No início de 1988, após a dissolução da banda Green River, os ex-integrantes Mark Arm (vocais) e Steve Turner (guitarra) se juntaram a Dan Peters (bateria) e Matt Lukin (baixo) e formaram o Mudhoney. A banda assinou com a Sub Pop e ainda em 1988 lançou o single 'Touch Me I'm Sick' (a música se tornaria um hino da banda) e o EP 'Superfuzz Bigmuff'. Em 1989, o Sonic Youth convidou o grupo para uma turnê pelo Reino Unido, onde 'Superfuzz Bigmuff' entrou nas paradas de música independente.

O primeiro álbum, 'Mudhoney', saiu em novembro de 1989. Seu segundo disco completo,' Every Good Boy Deserves Fudge', foi lançado em 1991. Após esse lançamento, o grupo assinou com Reprise Records, pela qual lançou os álbuns 'Piece of Cake' (1992), 'My Brother the Cow' (1995) e 'Tomorrow Hit Today' (1998).

Em 1999, a Reprise Records dispensou a banda e na sequência foi anunciada a saída do baixista Matt Lukin.

Apesar de um esperado fim, o Mudhoney, com o baixista Guy Maddison, retornou para realizar shows em 2001, incluindo uma turnê pela América do Sul, na qual a banda se apresentou nas cidades brasileiras de Porto Alegre, Curitiba, Belo Horizonte, Goiânia, Rio de Janeiro, São Paulo e Recife.

De volta à Sub Pop, a banda lançou os álbuns 'Since We've Become Translucent' (2002), 'Under a Billion Suns' (2006), 'The Lucky Ones' (2008) e 'Vanishing Point' (2013).

Em 2018, Mudhoney lançou seu décimo álbum, 'Digital Garbage'.